自閉癥：呼喚緊急關(guān)注
日期：2008-01-13 作者：海揚(yáng) 來源：文匯報(bào) 
 自閉癥警鐘再次響起。截至2008年1月1日的統(tǒng)計(jì):美國3-22歲的人群中，已診斷的自閉癥患者人數(shù)達(dá)252,590人；2008年將為此額外花費(fèi)75億多美元用于教育和照護(hù)這些自閉癥病人。
   
    據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院精神健康研究所(NIMH)的數(shù)據(jù)，美國自閉癥發(fā)病率在1-2‰。
   
    2007年發(fā)表的在美國14個(gè)州所作的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，美國150名兒童中就有1名患有廣泛性發(fā)育障礙癥（PDD），也稱為泛自閉癥（ASD）。由此推斷，全美國有56萬泛自閉癥患者。美國疾病預(yù)防及控制中心發(fā)育缺陷分部主任馬夏蘭·Y·奧索普認(rèn)為，自閉癥已經(jīng)成為需緊急關(guān)注的公共健康問題。
   
    目前的研究數(shù)據(jù)并不顯示自閉癥發(fā)病率有種族差異，也和社會(huì)環(huán)境、人文因素、家庭收入、生活方式和教育程度沒有直接關(guān)系。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，在中國，大約有60-180萬的自閉癥患兒。也有學(xué)者認(rèn)為，目前中國可能有150萬～780萬的自閉癥患者。總之，自閉癥影響到許許多多兒童的健康發(fā)育，給社會(huì)和家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。
   
自閉癥的臨床行為
   
    自閉癥，又稱孤獨(dú)癥，英文為autism，由李歐·坎納于1943年首次使用，原詞含“與現(xiàn)實(shí)隔離”之意，現(xiàn)用于界定一種兒童發(fā)育障礙性疾病，此疾病涉及社交互動(dòng)、認(rèn)知、語言發(fā)育及行為等方面，但一般不影響壽命。根據(jù)目前的精神障礙癥分類標(biāo)準(zhǔn)，隸屬廣泛性發(fā)育障礙癥（PDD）范疇。
   
    自閉癥的主要臨床行為表現(xiàn)包括人際交流障礙、語言障礙和重復(fù)性刻板行為。這三個(gè)主要癥狀又稱坎納三聯(lián)癥，病人同時(shí)在智力、感知覺和情緒等方面也有相應(yīng)的特征?；純簭某錾_始就可以表現(xiàn)出與其他正常兒童不同的差異，主要表現(xiàn)在：
   
    1.語言交流障礙
   
    語言障礙可以表現(xiàn)為多種形式，多數(shù)患兒語言發(fā)育落后，通常在兩歲至三歲時(shí)仍然不會(huì)說話，或者在正常語言能力發(fā)育后出現(xiàn)語言倒退。部分患兒語言缺乏交流性質(zhì)，表現(xiàn)為重復(fù)刻板語言，或是自言自語，有些語言內(nèi)容奇怪難以理解，模仿言語和“鸚鵡語言”很常見，不能正確運(yùn)用“你我他”等人稱代詞。
   
    2.社會(huì)交流障礙
   
    交流障礙是孤獨(dú)癥的核心癥狀，患兒喜歡獨(dú)自玩耍，對(duì)父母的多數(shù)指令常常充耳不聞，但患兒的聽力是正常的?；純喝狈εc他人的交流或交流技巧，缺乏與親人的目光對(duì)視，在多數(shù)時(shí)間對(duì)親人的離去和歸來缺乏應(yīng)有的悲傷與喜悅。在運(yùn)用身體語言方面也同樣落后，較少運(yùn)用點(diǎn)頭或搖頭表示同意或拒絕。
   
    3.狹隘的興趣和重復(fù)刻板行為
   
    孤獨(dú)癥患兒可能對(duì)多數(shù)兒童喜愛的活動(dòng)和東西不感興趣，但是卻會(huì)對(duì)某些特別的物件或活動(dòng)表現(xiàn)出超乎尋常的興趣，并因此表現(xiàn)出這樣或那樣的重復(fù)刻板行為或刻板動(dòng)作。往往在某一段時(shí)間有某幾種刻板行為，并非一成不變。
   
    4.智力異常
   
    70%左右的孤獨(dú)癥患兒智力落后，但這些兒童可以在某些方面顯得有較強(qiáng)能力，20%智力在正常范圍，約10%智力超常。智力正常和超常的孤獨(dú)癥又稱為高功能孤獨(dú)癥。多數(shù)患兒記憶力較好，尤其是在機(jī)械記憶方面，例如數(shù)字、路線、車牌、年代等，對(duì)音樂有興趣的孤獨(dú)癥兒童較多。
   
    5.感覺異常
   
    大多數(shù)孤獨(dú)癥患兒存在感覺異常，包括對(duì)某些聲音的特別恐懼或喜好，有些表現(xiàn)為對(duì)某些視覺圖象的恐懼，很多患兒不喜歡被人擁抱，痛覺遲鈍也常可以見到。
   
    （本節(jié)內(nèi)容引自北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社2007年出版的《臨床遺傳咨詢》）
   
自閉癥病因新貢獻(xiàn)
   
    自閉癥是一種復(fù)雜性的發(fā)育障礙癥，目前對(duì)發(fā)病原因了解甚少，但可以肯定，自閉癥的發(fā)病離不開遺傳變異和環(huán)境因素的相互作用。但自閉癥與其他復(fù)雜性的疾病相比具有更大的遺傳相關(guān)性。通過比較單合子雙胞胎與雙合子雙胞胎之間自閉癥的同發(fā)率，研究者分析研究得出的結(jié)論認(rèn)為，自閉癥的遺傳性達(dá)90%。
   
    從另一方面來看，局部染色體異常也是自閉癥發(fā)病的重要致病因素，一些學(xué)者預(yù)測(cè)局部染色體異常可能解釋10-30%的自閉癥發(fā)病原因，但是大多數(shù)此類染色體異常不可能由常規(guī)的染色體核型檢查鑒定，目前已知的與自閉癥發(fā)病相關(guān)的局部染色體異常在自閉癥病人中的出現(xiàn)率均在1%以下。
   
    《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》最近發(fā)表的在自閉癥病人中發(fā)現(xiàn)的16號(hào)染色體上的基因組失衡可以解釋1-2%的自閉癥病人的致病原因，僅此一數(shù)字就可以顯示此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)對(duì)自閉癥發(fā)病原因研究的貢獻(xiàn)。
   
    目前，自閉癥是根據(jù)病人的臨床行為表現(xiàn)而進(jìn)行診斷的，大多數(shù)患兒的臨床診斷在8歲左右。大多數(shù)孩子因錯(cuò)過治療的最佳時(shí)期而導(dǎo)致終身殘疾。
   
    揭示自閉癥的遺傳病因?yàn)椴∪说脑缙谠\斷提供了可能性，兒童可以在尚未被臨床確診前接受基因分子診斷，患兒可以抓住最佳時(shí)期接受干預(yù)性治療和訓(xùn)練，以期達(dá)到最佳療效。

基因組醫(yī)學(xué)研究重大發(fā)現(xiàn)
日期：2008-01-13 作者：江世亮 來源：文匯報(bào)

   
    本周四刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEMJ)上的一篇論文——《染色體16p11.2缺失或重復(fù)與自閉癥密切相關(guān)》引起世界廣泛關(guān)注，各國通訊社、廣播、電視、報(bào)刊、雜志、網(wǎng)絡(luò)等競相報(bào)道，在線發(fā)表不到24小時(shí)，累計(jì)報(bào)道超過150次。
   
    本報(bào)記者  通過越洋電話和網(wǎng)絡(luò)，在第一時(shí)間獨(dú)家采訪了該研究項(xiàng)目的兩位主要科學(xué)家——哈佛大學(xué)兒童醫(yī)院研究員、復(fù)旦大學(xué)兼職教授吳柏林博士和哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院人類遺傳研究中心及兒童醫(yī)院研究員沈亦平博士。
   
    記者：請(qǐng)介紹一下你們此項(xiàng)協(xié)作研究成果的科學(xué)意義。
   
    吳：該項(xiàng)研究由哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院和哈佛大學(xué)兒童醫(yī)院為主體的大協(xié)作研究（包括美國波士頓地區(qū)14個(gè)大學(xué)、研究所、醫(yī)院組成的“自閉癥研究協(xié)作組”、約翰·霍普金斯大學(xué)、冰島deCODE研究所，以及美國自閉癥協(xié)會(huì)的病人數(shù)據(jù)庫），采用了基因芯片的最新技術(shù)，分析了最大數(shù)量的自閉癥患者和家屬（近4000人）及對(duì)照組（20000多名）。科學(xué)家們比較分析了三個(gè)團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用不同的技術(shù)平臺(tái)獨(dú)立完成的病例研究，共發(fā)現(xiàn)了13例缺失和11例重復(fù)。這些微小異常都發(fā)生在16號(hào)染色體的同一位點(diǎn)。進(jìn)一步研究證實(shí)，這段區(qū)域含約60萬個(gè)DNA序列堿基對(duì)，包括25個(gè)基因。首次將自閉癥的發(fā)病與這一熱點(diǎn)區(qū)相關(guān)聯(lián)，為進(jìn)一步定向研究這25個(gè)基因開辟了道路。
   
    記者：我們從新聞報(bào)道中看到，專家們對(duì)你們的研究評(píng)價(jià)甚高，請(qǐng)介紹一下該研究的特點(diǎn)。
   
    吳：這項(xiàng)研究有三大特點(diǎn)：大樣本系統(tǒng)性研究；獨(dú)立分析并相互驗(yàn)證；基礎(chǔ)研究迅速轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。首先，三個(gè)主要團(tuán)隊(duì)各自采用不同的高分辨全基因組掃描技術(shù)平臺(tái)；其次，采用不同的計(jì)算機(jī)軟件獨(dú)立分析，同時(shí)，系統(tǒng)分析比較所有的數(shù)據(jù)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了同樣的缺失或重復(fù)；最后，開發(fā)設(shè)計(jì)了特異的臨床基因診斷方法。
   
    記者：聽說自閉癥的發(fā)生還在呈上升趨勢(shì)，目前對(duì)這種疾病的認(rèn)識(shí)和預(yù)防治療越來越為人們關(guān)注，這可能是你們此次工作引起如此大反響的原因。請(qǐng)給我們的讀者介紹一下自閉癥的情況。
   
    吳：自閉癥，又稱孤獨(dú)癥，是一種嚴(yán)重的以交流障礙為主的發(fā)育行為異常疾病，通常發(fā)生于3歲之前，癥狀從嬰兒期開始并延續(xù)至終生。大多數(shù)患者的診斷年齡在8歲，基本上失去了早期干預(yù)治療的機(jī)會(huì)。近年來，發(fā)病率急劇上升，最新調(diào)查表明，已高達(dá)1/160。該病無明顯種族差別，與社會(huì)環(huán)境、教養(yǎng)方式、家庭收入等沒有直接對(duì)應(yīng)關(guān)系。我國學(xué)者估計(jì)目前中國可能有150萬甚至數(shù)百萬的自閉癥患者。
   
    盡管流行病調(diào)查和雙生子研究均證實(shí)，自閉癥與遺傳因素高度相關(guān)。但對(duì)于相關(guān)的基因和基因組區(qū)域知之甚少。在已知的10%病例中發(fā)現(xiàn)的遺傳缺損分布于幾十種疾病中，且大都是散發(fā)和罕見的。這次我們大協(xié)作組發(fā)現(xiàn)1%自閉癥患者的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，只是闡明自閉癥病因的第一步。但這一步正在改變自閉癥研究的面貌。自閉癥遺傳病因的高度復(fù)雜性和多樣性提示人們，這將不會(huì)是一件容易的事情，任重而道遠(yuǎn)。
   
    記者：那么目前科學(xué)研究上對(duì)自閉癥有哪些新的認(rèn)識(shí)？
   
    沈：自閉癥是一種具有生物學(xué)基礎(chǔ)的高度遺傳性的神經(jīng)發(fā)育障礙癥?；純和ǔＴ谌穗H互動(dòng)，語言交流及動(dòng)作行為和興趣方面有明顯缺陷。此病癥自1943年初次認(rèn)定以來，在臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)及病癥的界定方面經(jīng)歷了不斷的修改和完善。目前國際上最為通用的自閉癥診斷標(biāo)準(zhǔn)是1994年改版的精神障礙癥診斷及統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版，此版比前一版具更高的診斷特異性。盡管有統(tǒng)一的診斷手冊(cè)，對(duì)自閉癥病人的診斷仍然不是一件輕而易舉的事情，這是因?yàn)樽蚤]癥患者之間病癥的輕重差異很大，臨床表型多樣，患者在不同的特征方面會(huì)有不同的表現(xiàn)。從這一意義上說，自閉癥已是一種復(fù)雜性疾病。
   
    自閉癥的復(fù)雜性更表現(xiàn)在其致病原因的多樣性和不確定性。多年的研究證實(shí)，自閉癥的致病原因在很大程度上與遺傳物質(zhì)的變異有關(guān)，自閉癥的遺傳性可達(dá)百分之九十，但是自閉癥的遺傳起因又是十分的復(fù)雜，利用家譜進(jìn)行的連鎖分析和用全基因組的關(guān)聯(lián)分析顯示，幾乎每一個(gè)染色體上都攜帶有可能引起自閉癥的相關(guān)位點(diǎn)和候選基因，但到目前為止，已確定的自閉癥遺傳原因甚少。自閉癥的復(fù)雜性還表現(xiàn)在病癥的發(fā)生和嚴(yán)重程度與環(huán)境因素也密切相關(guān)，但目前尚未檢定出重要的環(huán)境致病因子。
   
    對(duì)自閉癥患者的大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育及生理功能的研究，支持大腦發(fā)育及功能障礙是自閉癥患者病癥發(fā)生的較深層原因，神經(jīng)元間的連接和大腦多個(gè)部位功能同步協(xié)調(diào)缺陷更有可能是自閉癥病人大腦的共同特征。但是究竟是什么原因引起這些大腦發(fā)育及功能障礙，也就是說對(duì)自閉癥的發(fā)病機(jī)理，目前知之甚少。鑒定出自閉癥發(fā)病的遺傳原因，即找出與自閉癥發(fā)病相關(guān)的基因或基因組原因，將為闡明自閉癥的發(fā)病機(jī)理，最終得出有效的治療方法提供最為重要的線索。因此尋找自閉癥遺傳病因?qū)⑹亲罱鼛啄曜蚤]癥研究領(lǐng)域的重點(diǎn)。但因自閉癥遺傳病因的高度復(fù)雜性和多樣性，這將不會(huì)是一件容易的事情。
   
    記者：你們的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)自閉癥的診斷和治療有無直接關(guān)系？
   
    沈：這次發(fā)現(xiàn)的16p11.2缺失與重復(fù)，在所研究的自閉癥患者中約占1%，在發(fā)育遲緩和語言障礙的病人中約占1.5%。按此估算，中國的自閉癥患者中約有十幾萬攜帶這一高風(fēng)險(xiǎn)的因子。若以1%估算，我們研發(fā)的臨床基因診斷可以及早診斷出中國的數(shù)百名自閉癥患者。
   
相關(guān)鏈接
   
    《染色體16p11.2缺失或重復(fù)與自閉癥密切相關(guān)》這項(xiàng)研究以基礎(chǔ)和臨床同步合作進(jìn)行，發(fā)現(xiàn)了染色體16p11.2區(qū)域的小片段異常，該重復(fù)發(fā)生的缺少或增多可能增加自閉癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)100倍。這是迄今所發(fā)現(xiàn)的與自閉癥發(fā)病相關(guān)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素中發(fā)生率最高、重現(xiàn)率最多的一個(gè)基因組不平衡位點(diǎn)。
   
    諾貝爾獎(jiǎng)獲得者、美國哥倫比亞大學(xué)教授EricKandel高度贊揚(yáng)了這一研究成果“極大地增強(qiáng)了對(duì)自閉癥發(fā)生的理解”。國際人類基因組計(jì)劃領(lǐng)軍人物、美國科學(xué)院院士EricLander說“我們與自閉癥協(xié)作組的合作研究，通過發(fā)現(xiàn)自閉癥的病因和種類，最終將提供對(duì)自閉癥的早期診斷、干預(yù)和治療?！?br />   
    美國自閉癥研究協(xié)作組資深科學(xué)顧問、麻省總醫(yī)院人類遺傳研究中心主任JamesGusella博士指出:此項(xiàng)研究成果體現(xiàn)了協(xié)作研究的巨大優(yōu)勢(shì),我們將不同的研究所、病人及醫(yī)生協(xié)調(diào)起來，在很短時(shí)間內(nèi)證實(shí)了基礎(chǔ)研究成果在臨床實(shí)際病例中的重要性,并很快將這一發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于臨床診斷,為自閉癥患者及家屬提供服務(wù)，將由基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化的時(shí)間從通常的幾年縮短到幾個(gè)月。
   
    該論文共有23名共同作者和自閉癥研究協(xié)作組的數(shù)十名團(tuán)體作者，其中不乏著名科學(xué)家。兩名領(lǐng)銜的高級(jí)作者分別是：哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院研究員、哈佛醫(yī)學(xué)院助理教授馬克·戴利博士；哈佛大學(xué)兒童醫(yī)院研究員、哈佛醫(yī)學(xué)院助理教授、復(fù)旦大學(xué)兼職教授吳柏林博士。該論文的第一作者勞倫·威斯來自戴利教授課題組，第二作者、旅美學(xué)者沈亦平博士來自吳柏林教授團(tuán)隊(duì)，任研發(fā)部主任，他負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)了可用于臨床基因診斷的技術(shù)平臺(tái)。他說，應(yīng)用基因診斷，在發(fā)育遲緩和初現(xiàn)自閉癥輕微癥狀的嬰幼兒（通常在1-2歲）中及早檢出該遺傳異常，并及時(shí)進(jìn)行語言和行為的早期干預(yù)性治療，是降低自閉癥發(fā)生率或減輕患病嚴(yán)重度的有效手段。
   
    據(jù)吳柏林教授透露，他們正在和復(fù)旦大學(xué)合作，進(jìn)一步研究自閉癥的遺傳病因，并將在復(fù)旦大學(xué)兒科醫(yī)院率先開展對(duì)自閉癥患者染色體16p11.2缺失和重復(fù)的基因診斷。